《抗癌药降到地板价，无近虑，有远忧》
简介：抗癌药中标价格暴跌的后续分析，蛋白质折叠计算方式竞赛。
医保集中采购之后，抗免疫疗法药物降价60-80%，当然是所有癌症病人的喜讯。但是，降价的核心原因，是之前中国坚持了鼓励原创药的政策，为医药企业募集了足够的开发资源，超越了鼓励廉价仿制药的印度。所以，为了下一代中国人还能用到世界先进水平的抗癌药，政府应该考虑更复杂的采购方案，避免所有药企都挤到廉价竞标的独木桥上。
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抗癌药 “地板价”
当心印度的教训
大家好，2021年1月22日星期五，欢迎收看226期睡前消息，请静静介绍新闻。
督工，217期节目，我们提到了PD-1抗癌药物大幅度降价的消息，医保集中采购政策推出以后，有4款国产PD-1药物入围，降价幅度普遍超过70%。当时我们介绍了免疫疗法降价对中国癌症病人的影响。还提到医保谈判之后，几家药企的股票都一度上涨。这是不是说明医保采购廉价抗癌药，对患者和制药企业是一个双赢的方案？
想搞清楚本次医保谈判对中国医药行业的影响，我们要回顾一下中国制药行业最近40年的发展。新中国建立初期，在苏联的援助下勉强建立了一套简易的化学药生产体系，但是研发能力很差，很多成果只停留在实验室阶段。所以， 在20世纪90年代的全球药物研发高峰期，中国没有什么明显成果。今天中国制药产业8000亿产值，绝大部分都是在生产仿制药，缺乏核心竞争力。
当然，缺乏药品研发能力，也不是特别丢脸的事情，算是第三世界国家的正常水平。。化学药都是小分子，合成技术门槛低。只要发达国家的先进制药企业打通了技术路线，后来者原样仿造，或者改变一点点分子结构，都能造出药效和原版差不多的的产品。化学药品的大多数成本都在研制，所以单纯仿造，如果不交专利费的话，制造成本可能不到原版药的十分之一。
中国顾虑美国专利，不能随便仿造欧美的药物。而印度1970年的法律规定，只要是国内需要的药物，可以撇开任何专利仿造。所以印度的医药企业不需要研发部门，只有生产部门，化学药物全世界最便宜，山寨格列卫在印度的售价仅有200元一盒，中国人会走私印度药救命。2018年的电影《我不是药神》就用这个背景来推进剧情。
生物制药和化学药的生产方式完全不同。生物药是大分子结构，即便知道了原理，想要制造出药效近似的产品，模仿者也需要搭建完整的生物制药产业链，摸索出批量生产的工艺。和重新走一遍技术路线也差不多。所以到了2010年之后的生物制药时代，没有研发部门的印度医药产业就落后了，而且因为现有药物太廉价，也攒不下研发资源。反而是中国先苦后甜，在一部分领域逐渐跟上了欧美大企业的开发进度。
这一次中国纳入医保的四个PD-1类药物生产企业，有三个都是2010年后成立的生物制药企业。百济神州和信达生物成立于2011年，君实生物是2012年。另外第四个企业，是从传统化学药物时代发展起来的连云港恒瑞医药。
中国多个生物制药企业开始抢占市场，同时在国内和国际市场引发了激烈竞争。
首先是2018年，美国药企默沙东和百时美向中国大陆倾销廉价PD-1药，企图打击中国即将上市的本土PD-1药。当时默沙东的K药每100毫克在中国大陆1.79万人民币，同样的药物在美国售价折合人民币3.3万，在香港2.6万。百时美的O药每100毫克在中国大陆9260元，美国售价是1.8万人民币，香港售价1.56万人民币.
2019年1月11日，中国君实宣布类似的拓益注射液每100毫克3000元，年治疗费用只相当于美国的30%。再加上赠药计划，癌症患者每年的开支从50万左右降到十几万。信达生物的降价幅度稍微小一点，但年治疗费用也降到了16.7万。基本顶住了美国进口药。下一阶段的竞争主要是中国药企内战。
2019年医保谈判的时候，君实生物并不主动寻求进医保，认为自己有价格优势，进医保反而损失了利润。而恒瑞药业主动降价63%进医保，实际销售额扩大2倍。
2020年，恒瑞在医保谈判之前，就报价每年3.98万，对外宣称就算是不进医保，也要把市场抢到手。2019年没有主动进行谈医保的君实生物，2020年为了保住市场份额，降价80%。君实生物CEO接受采访的时候说，如果进入医保后销售额无法扩大1倍，就会承受损失。
截至2020年三季度，已经有314项抗免疫疗法药物进入临床试验，其中国内药企申请了209项，很多已经处于2期和3期临床阶段。在当前的价格水平下，这些企业或者根本没有进入市场的机会，或者是进一步压价上市。所以，2020年无论有没有医保谈判，国内的抗免疫疗法癌症药物都必然出现大规模降价。医保局拿到的优惠价格，只是顺水推舟，利用价格战的结果。
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这么多企业连产品都没上市，就预订要降价，用开始研发时几分之一的价格出售产品，他们打价格战的本钱是哪里来的？
国际药企巨头背靠美国市场，依靠美国医保收回研发和沉没成本，再加上欧洲，日本这些发达国家的医保市场，已经赚钱了，所以就算不赚钱甚至亏钱，也敢于参加中国的价格战。
Merck & Co R&D expenditure 2006-2022 | Statista
Does Merck need more than Keytruda? | BioPharma Dive.
在国内，在四家已经上市的pd1生产企业，我们介绍了恒瑞医药是传统化学药品企业转型，可以用传统药物的利润来补贴价格战。2019年恒瑞医药研发投入39亿人民币，到2019年下半年，它生产的PD-1卡瑞利珠单抗盈利超过了10亿元。但是其他三家生物制药企业成立比较晚，产品线单一，目前还没怎么赚钱，完全靠疯狂融资来维持生存。
比如说，君实生物2016年到2019年进行了三轮融资，总计48亿，2019年收入7.74亿，亏损7.47亿。
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百济神州2010年至今融资315亿元，2019年研发支出65亿元，2019营收30亿，亏损66亿。
累计融资300多亿，一年掏出60亿搞研发，百济神州到底在做什么？_腾讯新闻
信达生物从2011年到现在进行了6轮融资，合计9亿美元，2017到2019 年研发支出30亿元人民币，2020半年营收9亿元。
https://med.sina.com/article_detail_100_2_87950.html
从这些数字看，几家已经进入市场的生物药企，经营策略都是烧钱压价，希望对手比自己先耗尽资金，退出竞争，自己占领市场。
好在2020年全世界大多央行都在增发货币，国际市场上融资比较容易。美国经济受疫情影响那么大，道琼斯指数都能突破3万点。中国央行虽然印钱比较谨慎，但是出口产品换来的外汇都要换成人民币，也有很多资金急着找投资项目。所以这些的确有技术的企业都能融到钱，支撑价格战。
https://xueqiu.com/4660283758/162023168
药品降价，对患者，对医保基金来说都是好消息。但是我们也看到了印度的反面例子，廉价药品会打击原创能力，至少会打击那些新出现的原创药品企业。抢先上市的几家企业靠融资搞价格战，抢市场的时候甚至忽略研发成本，这从长远来看对中国医药工业也未必是好事。
过去评论新闻的时候，督工你往往会支持市场竞争。现在这些企业靠技术抢占市场，就算有企业破产了，他们的研发人员也还在，可以被其他企业收购，为什么说价格战未必是好事呢？
现在生物企业不赚钱，完全靠烧投资人的钱参与市场，倒不一定是错的。毕竟世界上有亏本跑路的贾跃亭，也有烧钱颠覆航天产业的马斯克。但是整个生物制药行业都在烧钱搞价格战，行业生态就有点问题了。因为价格战的胜利者不一定是技术最先进的企业，还可能是融资能力更强的企业。
从股市的反映看，这一轮价格战之后，市场比较看好比较大的药企，而最先开发出PD-1的君实生物股价反而一度下跌。如果放任大企业发动价格战，这个市场会快速垄断化。自然竞争形成的垄断当然不违法，但是医保局至少不该鼓励垄断化，更不应该鼓励涉嫌倾销的竞争。
从保存技术力量的角度看，生物医药行业扩大产能是比较慢的。大企业在价格战中把对手逼到破产，并不一定能吸纳对方破产之后失业的全部科研人员。所以，如果不控制价格战的烈度，就会有一批生物人才外流，主要方向肯定是美国。这也不利于中国患者将来获得更廉价的新药。所以，医保局有必要控制一下竞争烈度，保持市场利润空间，给那些比较小，进入市场稍慢，但是也在努力搞研发的企业留一点发展机会。
这里我介绍一下美国军队搞武器招标的思路，基本原则肯定是各家企业比技术，比价格，但最后的订单分配并不是赢家通吃。拿出最好方案的企业拿到最大的订单，技术水平差不多的落选企业也能拿一部分订单，不至于因此倒闭，也不会彻底被技术进步甩开。
比如说70年代美国陆军要造M1坦克，通用公司和克莱斯勒分别设计了自己的XM1方案。国防部认为两种方案水平差不多，克莱斯勒坦克的防护能力稍微强一点，优先中标。通用公司虽然失败了，但可以按照克莱斯勒的图纸造一部分M1坦克，维持住坦克团队。这样下一代武器招标的时候，还能保障足够的竞争力度。中国医保招标的时候，或许可以向美国军队学习，不要只看着短期内省钱，放任企业打价格战，还要维护一下行业生态，给未来的药品开发留点利润空间。
216期 年终回顾，在科技领域，督工你首先介绍了谷歌Deepmind团队制造了一款深度学习软件，可以预测蛋白质结构，这个软件未来有什么作用呢？
Deepmind团队，就是之前开发阿尔法GO程序，打败所有围棋选手的的团队。去年11月30日，他们派出了叫做阿尔法折叠（AlphaFold）的人工智能程序，参加蛋白质预测国际竞赛，拿了冠军，是通过DNA碱基序列预测蛋白质3D结构的最强选手。
生命几乎所有特定的活动都要依赖蛋白质，而蛋白质的合成命令来自DNA的碱基序列。前面说生物大分子药不能简单地仿制，原因之一就是大分子的结构太复杂，就算知道成分，也未必知道具体的分子模式，这一点在蛋白质上尤其明显。
蛋白质分为四级结构，一级是肽链，二级是特定的折叠结构，三级是球状蛋白，四级有多个三级结构亚基，以氢键相互连接。有些复杂的蛋白质甚至是不同的氨基酸序列折叠出来的，分裂成不同的亚基，最后再组合成完整蛋白质。所以就算知道DNA碱基序列，也很难知道蛋白质的具体形状。
为了理解生命的具体运行模式，我们需要知道蛋白质的结构。过去一般用X射线、核磁共振和冷冻电镜技术来观测蛋白质。但是，使用这些技术首先要把蛋白质纯化，结晶，然后拍摄图像，才能进行分析，摸索一个蛋白质的结构可能要占用一个实验室，消耗几名科研人员几个月甚至几年的时间，效率太低了。另外，很多蛋白质根本就不能结晶，X射线之类的观测成像技术根本用不上。所以，虽然生命体中一共发现了2亿种氨基酸序列，但是只有17万种蛋白质的结构可以确定。绝大多数蛋白质的三维结构是未知的。
人类早就意识到，人脑不足以对付这个问题，需要让计算机来辅助。1994年，美国马里兰大学发起了第一届“蛋白质结构预测的关键评估”（The Critical Assessment of protein Structure Prediction）竞赛，简称CASP，也被称为“蛋白质奥林匹克”，每两年一届，到2020年是第14届。
CASP使用“全局距离测试”（Global Diatance Test）来评估精度，简称GDT。它代表两个蛋白质结构之间的相似度,分数从0到100,得分越高,预测模型与目标结构相似度越高。到2016年第12届竞赛的时候，难度最大的蛋白质结构预测结果得分为40分
2018年第13届CASP的时候，第一版“阿尔法折叠”参加比赛，在最难的蛋白质结构预测中得了60分，已经打败了所有对手。接下来两年，阿尔法折叠团队继续改进算法，利用蛋白质数据库进行深度学习，2020年他们第二次参赛，总体平均分92.5，在最难的蛋白质上获得了87分，已经非常有使用价值了。
为了防止谷歌团队作弊，CASP的评委安德烈·卢帕斯，把一种古生菌的膜蛋白放进考题。他的团队用X射线法研究了十年，都没搞清楚这种蛋白质的结构。结果阿尔法折叠得到了一份由三部分组成的蛋白质图像。这组图像帮助卢帕斯团队理解了X射线的数据，他的实验室在半小时内获得了与阿尔法折叠预测相同的结果。
Alphafold会不会导致很多生物科研人员失业呢？
暂时不用担心阿尔法折叠会取代结构生物学家，因为阿尔法折叠的工作模式是“端到端”（“end to end”），从氨基酸序列直接输出蛋白质最终结构。这说明程序还不知道揭开蛋白质折叠过程中的所有步骤，人类对于蛋白质形成的过程依然需要更深的原因。
我们可以做个比喻，阿尔法折叠就像是结构生物学的搜索引擎。虽然科学家做研究离不开搜索引擎，但是搜索引擎肯定无法取代科学家。就像深度学习人工智能辅助医生诊断CT和X光片一样，新的工具可以成倍提高研究蛋白质结构的效率，减少了科研人员的重复劳动，让他们能够把宝贵的时间用于更有创造性的工作，比如针对蛋白质的结构开发靶向药，研究病毒的膜蛋白，开发针对性疫苗。
阿尔法折叠证明了自己的实力以后，计算机科学和生物学医学的结合会更紧密。
督工，这次的成就和几年前的阿尔法Go有关系吗？
他们都是谷歌deepmind团队的成果。谷歌2014年收购了Deepmind，2018年Deepmind花掉5.72亿美元，其中4.83亿用来给700个员工开工资，平均每人70万美元。2019年deepmind烧掉了6.5亿美元，在财务上像是无底洞，不过谷歌公司完全满不在乎。谷歌母公司Alphabet的 CEO表示，对目前deepmind在AI领域取得的成就和研发进度非常满意。
2016年，阿尔法GO击败了韩国围棋九段李世石，让Deepmind一战成名。2019年，阿尔法STAR以10：1的成绩战胜了星际争霸职业选手。这次阿尔法折叠在生物学方面取得压倒性胜利，再次证明Deepmind是一个跨领域、通用型的AI团队。
Deepmind阿尔法折叠部门的负责人约翰 · 江珀（John jumper）是一个传奇天才。他以3.96的GPA毕业于美国排名第15的范德堡大学，本科专业是理论物理，毕业后去英国剑桥读理论凝聚态物理，一年后退学回美国，理由是受不了英国天气。
从英国回来之后，他去了纽约的D.E. Shaw研究所，这也是他对蛋白质进行研究的起点。这个研究所的目标是使用超级计算机模拟蛋白质的运动，2010年他在科学杂志发表了著名论文，《蛋白质结构动力学的原子级别刻画》。
2011年到2017年，江珀在芝加哥大学拿到了理论化学硕士和博士学位。然后他还是去伦敦加入了Deepmind， 2018年成为高级研究科学家，领导蛋白质人工智能阿尔法折叠团队。看来deepmind给他开的工资足以抵消英国的坏天气。
芝加哥大学的王宗安博士认为，江珀是一个复合型人才。江珀的本科教育使他拥有深厚的数学和物理学功底，在DE Shaw研究所的工作给了他足够的蛋白质知识，再加上超高的编程技能和对深度学习的深刻理解，让他能够领导谷歌阿尔法折叠团队。
当然环境也很重要的，在芝加哥大学读博期间，为了让江珀有更多的时间写代码，他的导师托宾会替他写PPT和海报，甚至代替他出席生物物理年会。
王宗安博士还说，这个江珀从来不自称是化学家，尽管他的硕士博士学位都是理论化学。他更喜欢称自己为物理学家和自学成才的计算机专家。
中科院理论物理所博士王晟曾经率领团队在2016年第12届CASP中获得过单项冠军，他引用用科幻小说形容自己对阿尔法折叠的印象，“就像《三体》中丁仪观察水滴的表面，我以为仪器出了故障，但意识到真相后，只能大喊，傻孩子，快跑啊！” 王晟认为，阿尔法折叠在蛋白质科学领域，让计算结果第一次拥有了与实验结果同等重要的地位，再也不能被轻视。
伊利诺伊大学芝加哥分校的王博申博士认为，训练一次模型所需费用就接近300 万美元，现在任何大学的科研组都无法承受训练阿尔法折叠所需要的计算资源。只有大公司有钱搞研究，再加上大公司无限的计算资源，以后蛋白质模拟竞赛的主力必然不再是大学的生物课题组，而大型互联网技术公司支持的科研团队。生物学和计算机学科的边界会越来愈模糊。
督工，目前国内有没有类似的团队也参加这项比赛？
从第八届CASP开始，官方网站公布团队成员名单，这时候已经有中国人团队参加了。名单现实，大部分中国团队是大学课题组，不过也有中国互联网企业支持的团队参赛。
本次比赛腾讯总共派出了6个小组，表现虽然不能和阿尔法折叠相提并论，但是也超过了大多数的参赛团队。前面提到的中科院理论物理所博士王晟，现在是腾讯 tFold 项目负责人。
除了腾讯，百度的美国硅谷研发中心也参与了比赛。这个研发中心侧重点是无人驾驶领域，搞生物学的成绩并不算出色，不过也超过了平均水平。
从阿尔法折叠和deepmind的经验中可以看出，人工智能深度学习十分依赖超级计算机资源和持续的资金投入。蛋白质研究已经非常依赖密集的资本和领先计算技术。中国必须尽快发动大资本和互联网企业进入生物学领域，否则和美国的差距会越来越大。
接下来我和大家分享几条简讯。
前面提到了生物制药技术的重要性，以及人工智能在生物领域的应用。美国作为这两方面最领先的国家，还在努力扩大优势。特朗普下台之前留下一个行政命令，成立国家人工智能计划办公室，用来协调政府、企业和学术界的人工智能技术合作。
另外，拜登上台之前就宣布，要提升总统科学顾问的地位，从一个咨询性岗位提升到内阁成员。1月15日，在给第一任内阁级科学顾问写任命信的时候，拜登给科学团队提了5个问题。我来读一下
美国第一位内阁级科学顾问，拜登交给了他五个问题-资讯-知识分子
1. 吸取这次疫情的经验，在公共健康方面要怎么做？
2. 怎样利用新的科技成果解决气候变化问题？
3. 面对中国的竞争，如何确保美国在未来科技和工业上保持领先地位？
**4. **怎样确保每一个美国人都享受到科技成果的好处？
**5. **怎样确保美国的科学技术在长期内健康发展？
这5个问题不仅仅是提给本届内阁的，拜登希望它能和1944年罗斯福的科学问题一样，指导美国接下来几十年的发展。中国在5个问题中排第三，这证明我们发展很快。但既然美国人占有明显的领先地位还这么重视，我们也千万不要太低估追赶美国的难度。
1月20日，马斯克的SpaceX公司开始了2021年的发射，这次是第17批星链卫星，发射成功之后，星链卫星的数量超过1000颗，马上就要从量变到质变了。本次发射使用的火箭，之前已经用了7次，这次也成功回收，还打算继续用。
星链今年第一发：SpaceX诞生首枚一箭八飞八回收火箭_科学湃_澎湃新闻-The Paper
另外，之前的1月17日，英国维珍航天公司发射了9颗卫星，没有使用航天发射架，而是从一架波音747飞机上把火箭扔出来，空中发射。之前美国虽然也试验过空射火箭，但这次维珍公司第一次实现了从飞机上发射卫星。中国航天工业还得加油。
机载火箭！维珍轨道首次成功发射卫星_湃客科技_澎湃新闻-The Paper
我过去的很多期节目，一直推销社会化抚养方案，其中一个观点就是政府要积极介入家庭教育，随时准备干预家长的行为，必要的时候剥夺抚养权，政府把孩子带走。
1月20日，家庭教育法草案已经提交全国人大常委会审议了，草案条款包含了政府积极干预的内容，让学校、村委会和居委会以及监护人的所在单位拥有批评教育和督促的权力，明确了公检法机关干预家庭教育的方式。对这些问题有看法的观众，要尽快找自己人大代表，向他们传达自己的意见。
最后，我注意到深圳市房地产业协会发起了第一届房地产开发企业征文大赛，主题是“房住不炒”，截稿日期2月1日，第一名奖金3000元。这里预告一下，我打算抽个空写一篇文章，先在节目里和大家分享，然后投稿，看看能不能给蛋卷赚几箱罐头。
好，226期睡前消息到此结束，感谢各位收看，没有睡前消息视频版的日子，欢迎关注微信公众号“睡前消息编辑部”，收看每日资讯。我们周日再见！